Ishemik insultning ikkilamchi profilaktikasi uchun uzoq muddatli antitrombotik terapiya

• Kirish
• Maxsus klinik holatlar (Specific clinical situations)
• Antitrombotsitar davolashning samarasizligi (Treatment failure)
• ANTITROMBOTSITAR DORILAR
• Ikkita antitrombotsitar kombinatsion terapiya (DAPT)
• Xulosa va tavsiyalar (Summary and Recommendations)

Kirish

Antitrombotik terapiya ham o‘tkir ishemik insultni davolashda, ham insult profilaktikasida qo‘llaniladi. Antitrombotsitar terapiya ateroskleroz xavfi yuqori bo‘lgan bemorlarda va ma’lum simptomatik serebrovaskulyar kasalligi bor shaxslarda insult uchrash darajasini kamaytiradi.

UZOO MUDDATLI DAVOLASH (LONG-TERM TREATMENT)

Terapiyani tanlash Kardiomembolik bo‘lmagan ishemik insult yoki aterotrombotik, lakunar (kichik tomir okklyuziyasi turi) yoki kriptogen turdagi tranzitor ishemik ataka (TIA) o‘tkazgan bemorlarda insultning uzoq muddatli ikkilamchi profilaktikasi uchun aspirin, klopidogrel (clopidogrel) yoki aspirin va davomli ajraluvchi dipiridamol (aspirin-extended-release dipyridamole) kabi antitrombotsitar vositalardan biri bilan davolash tavsiya etiladi.

Aspirin, klopidogrel va aspirin-davomli ajraluvchi dipiridamol o‘rtasidagi tanlov asosan bemorning preparatni ko‘tara olishi (tolerantlik), qarshi ko‘rsatmalar, preparatning mavjudligi va uning narxiga bog‘liq. Ushbu uchala variant ham kardiomembolik bo‘lmagan ishemik insult qaytalanishining oldini olish uchun maqbul hisoblanadi. Biz aspirinning o‘ziga qaraganda, klopidogrel (sutkasiga 75 mg) monoterapiyasini yoki aspirin va davomli ajraluvchi dipiridamol (25 mg/200 mg kuniga ikki marta) kombinatsiyasini qo‘llashni tavsiya etamiz. Jiddiy vaskulyar hodisalarning (ya’ni, o‘limga olib kelmaydigan insult, o‘limga olib kelmaydigan miokard infarkti yoki vaskulyar o‘lim) uzoq muddatli ikkilamchi profilaktikasida klopidogrel yoki aspirin/dipiridamol kombinatsiyasining samaradorligi aspirinning o‘ziga qaraganda biroz yuqoriroqdir.

Shunga qaramay, aspirin ko‘pincha ikkilamchi profilaktikada birinchi qator vositasi sifatida qo‘llaniladi. Buning sababi muqobil antitrombotsitar rejimlarning (klopidogrel yoki aspirin/davomli ajraluvchi dipiridamol) biroz ustun bo‘lgan foydasi ularning narxi bilan qoplanib ketishi mumkin. Bundan tashqari, bosh og‘rig‘i va oshqozon-ichak simptomlari aspirin va davomli ajraluvchi dipiridamol kombinatsiyasining qo‘llanilishini cheklaydi. Shuningdek, aspirinni qo‘llash kolorektal saraton xavfining kamayishi bilan ham bog‘liq.

Boshqa antitrombotsitar vositalarning roli ancha cheklangan. Silostazol (cilostazol) Sharqiy Osiyo irqiga mansub bemorlar uchun (u yerda o‘tkazilgan tadqiqotlarda samaradorlik va xavfsizlik isbotlangani sababli) yoki boshqa tavsiya etilgan dori vositalariga allergiyasi bor bemorlar uchun munosib variant hisoblanadi. Biroq, Sharqiy Osiyolik bo‘lmagan guruhlarda silostazolni ikkilamchi profilaktika uchun qo‘llash bo‘yicha yuqori sifatli ma’lumotlar mavjud emas. Shuningdek, aspirin bilan solishtirganda silostazolning kuniga ikki marta qabul qilinishi, bemorlar tomonidan yomonroq ko‘tarilishi va narxining qimmatligi uning keng qo‘llanilishini cheklashi mumkin.

Aspirin va past dozali rivaroksaban (rivaroxaban) kombinatsiyasi (kuniga ikki marta 2,5 mg og‘iz orqali) lakunar bo‘lmagan, kardiomembolik bo‘lmagan ishemik insult va tizimli ateroskleroz belgilari mavjud bo‘lgan ayrim bemorlar uchun yana bir maqbul davolash varianti hisoblanadi.

Maxsus klinik holatlar (Specific clinical situations)

Antitrombotsitar dori vositalarini ko‘tara olmaslik yoki allergiya

Aspirinni (shu jumladan, aspirin va davomli ajraluvchi dipiridamol kombinatsiyasini) allergiya yoki oshqozon-ichak buzilishlari sababli qabul qila olmaydigan bemorlar uchun klopidogrel munosib muqobil hisoblanadi. Agar boshqa preparatlar mavjud bo‘lmasa yoki ko‘tara olinmasa, silostazol (cilostazol) ham qo‘llanilishi mumkin. Birinchi qator vositalarini umuman qabul qila olmaydigan kichik guruh bemorlar (masalan, aspirin allergiyasi bo‘lgan va klopidogrelni ko‘tara olmaydigan yoki CYP2C19 genotipi bo‘yicha klopidogrelning "yomon metabolizatori" bo‘lganlar) uchun tikagrelor (ticagrelor) variant hisoblanadi.

Karotid revaskulyarizatsiya o‘tkazgan bemorlar

• Karotid endarterektomiya (KEA) o‘tkazgan aksariyat bemorlar operatsiyadan oldin boshlanadigan va uzoq muddat davom ettiriladigan aspirin (sutkasiga 81–325 mg) monoterapiyasini oladilar (agar bo‘lmachalar fibrillatsiyasi kabi antikoagulyatsiyaga alohida ko‘rsatma bo‘lmasa).
• Karotid stentlash (KS) o‘tkazgan bemorlarning ko‘pchiligi 30 kun davomida aspirin va klopidogrel kombinatsiyasini (DAPT), so‘ngra uzoq muddatli yagona antiagregant terapiyasini qabul qiladilar.

Sharqiy Osiyo populyatsiyasi

Randomizatsiyalangan tadqiqotlar Sharqiy Osiyo irqiga mansub bemorlarda insultning ikkilamchi profilaktikasi uchun silostazolning xavfsizligi va samaradorligini tasdiqlagan. Shuning uchun, bu guruhda silostazol oqilona tanlov hisoblanadi. Boshqa irqlarda ham uning samaradorligi o‘xshash bo‘lishi mumkin, biroq bu borada ma’lumotlar juda cheklangan.

Antikoagulyatsiyaga ko‘rsatmasi bor bemorlar

Umuman olganda, bo‘lmachalar fibrillatsiyasi (BF) yoki antikoagulyatsiyani talab qiladigan boshqa holatlar fonida ishemik insult yoki TIA o‘tkazgan bemorlar qon ketish xavfi yuqori bo‘lgani sababli, antikoagulyant bilan birga qo‘shimcha antitrombotsitar terapiya olmaydilar.

• Eslatma: Kriptogen insult, jumladan manbasi aniqlanmagan embolik insult (ESUS), odatda antikoagulyatsiya uchun ko‘rsatma hisoblanmaydi; bunday hollarda antitrombotsitar terapiya afzal ko‘riladi.

Yurak ishemik kasalligi (YIK) mavjud bemorlar

Ba’zi bemorlarda (masalan, yaqinda qo‘yilgan koronar stent yoki o‘tkir koronar sindromdan keyin) 12 oygacha ikkita antitrombotsitar terapiya (DAPT) yoki kombinatsiyalangan (antiagregant + antikoagulyant) terapiyaga ko‘rsatma bo‘lishi mumkin. Bunday hollarda davolash taktikasi nevrolog va kardiolog maslahati asosida, qon ketish va ishemiya xavfini hisobga olgan holda individual belgilanadi.

Insult profilaktikasida uzoq muddatli DAPTning cheklangan roli

Kardiomembolik bo‘lmagan insult yoki TIA o‘tkazgan aksariyat bemorlar uchun aspirin va klopidogrel kombinatsiyasini uzoq muddatli (doimiy) qo‘llash tavsiya etilmaydi. Bu monoterapiyaga nisbatan yuqori samaradorlik bermaydi, biroq qon ketish asoratlari xavfini sezilarli darajada oshiradi.

Gastroduodenal toksiklik profilaktikasi

Antitrombotsitar vositalar fonida gastroduodenal asoratlar xavfi yuqori bo‘lgan bemorlarga, ayniqsa 75 yoshdan oshganlarga, proton pompasi ingibitorlarini (PPI) birga qo‘llash maqsadga muvofiqdir.

Antitrombotsitar davolashni to‘xtatish xavfi

Yuqori xavf guruhidagi bemorlarda antitrombotsitar terapiyani to‘xtatish insult xavfini oshirishi mumkin. Ma’lumotlarga ko‘ra, dori to‘xtatilgandan keyin 6–10 kun ichida insult rivojlanishi ko‘proq kuzatiladi, bu bloklangan trombotsitlarning o‘rtacha umr ko‘rish muddati (taxminan 10 kun) bilan mos keladi.

Antitrombotsitar davolashning samarasizligi (Treatment failure)

Tavsiya etilgan dozada dori qabul qilinishiga qaramay, ishemik hodisaning (insult yoki TIA) takrorlanishi "davolash samarasizligi" yoki "yorib o‘tuvchi insult" (breakthrough stroke) deb ataladi.

• Sabablari: Asosiy sabab ko‘pincha bemorning davolash rejimiga rioya qilmasligi (nonadherence) hisoblanadi. Shuningdek, antiagregantga rezistentlik, antikoagulyatsiyani talab qiluvchi boshqa mexanizmlar (masalan, BF) yoki korreksiya qilinmagan xavf omillari (gipertenziya, chekish, diabet) ham sabab bo‘lishi mumkin.
• Qayta baholash: Bunday hollarda insult mexanizmini qayta o‘rganish shart. Atrial fibrillatsiyasi, yurak yetishmovchiligi (yurak zarb hajmi pastligi), paradoksal emboliya yoki vaskulopatiyalarni inkor qilish kerak.
• Laborator tekshiruvlar: Aspirin yoki klopidogrelga rezistentlikni aniqlash uchun rutin laboratoriya yoki genetik testlar o‘tkazishning klinik foydasi isbotlanmagan.
• Davolash taktikasi: "Yorib o‘tuvchi insult"da optimal strategiya noma’lum. Agar bemor dorini ichayotgan bo‘lsa, odatda boshqa guruhdagi antiagregantga o‘tish (switching) tavsiya etiladi. O‘tkir fazada qisqa muddatli DAPT (aspirin + klopidogrel) qo‘llanilishi, so‘ngra uzoq muddatli monoterapiyaga o‘tilishi mumkin. Shuningdek, gipertenziya va dislipidemiya kabi boshqa xavf omillarini maksimal darajada nazorat qilish shart.

ANTITROMBOTSITAR DORILAR

Aspirin Aspirin eng ko‘p qo‘llaniladigan antiagregant bo‘lib, siklooksigenaza (COX) fermentini ingibitsiya qilish orqali trombotsitlar agregatsiyasini stimullovchi tromboksan A2 sintezini kamaytiradi. Bu jarayon tromblar hosil bo‘lishiga to‘sqinlik qiladi va insult xavfini kamaytiradi. Aspirin ishemik insultning ikkilamchi profilaktikasida birinchi qator dori vositasi hisoblanadi.

Samaradorligi — Aspirinning ishemik insult va yurak-qon tomir hodisalarining oldini olishdagi samaradorligi yuqori sifatli ma’lumotlar bilan tasdiqlangan. Antithrombotic Trialists Collaboration (ATC) tomonidan o‘tkazilgan meta-analizga ko‘ra, antiagregant terapiya platseboga nisbatan o‘limga olib kelmaydigan insult xavfini 25 foizga kamaytirgan. Ilgari serebrovaskulyar kasallikni (TIA yoki insult) boshidan o‘tkazgan bemorlar guruhida antiagregant terapiya qaytalanuvchi insult, miokard infarkti yoki vaskulyar o‘lim xavfini 22 foizga kamaytirgan. Ushbu foyda jins, yosh (65 yoshdan katta yoki kichik), diabet va arterial gipertenziya mavjudligidan qat’i nazar namoyon bo‘lgan. Shuningdek, 2009-yildagi ATC tahlili aspirin har qanday jiddiy vaskulyar hodisa xavfini 19 foizga, ishemik insult xavfini esa 22 foizga kamaytirishini ko‘rsatdi. Insult ikkilamchi profilaktikasidan tashqari, aspirinni uzoq muddat qo‘llash ayrim saraton turlaridan o‘lim xavfini kamaytirishi haqida ham dalillar mavjud.

Erta davrdagi foydasi — 2016-yildagi tahlillarga ko‘ra, aspirinning foydasi TIA yoki ishemik insultdan keyingi dastlabki haftalarda eng yuqori bo‘ladi. Birinchi olti hafta ichida aspirin qaytalanuvchi ishemik insultning nisbiy xavfini 58 foizga kamaytirgan. Bu foyda ayniqsa TIA yoki kichik insult (minor stroke) o‘tkazgan bemorlarda yaqqol namoyon bo‘lgan (xavfning 80 foizga kamayishi).

Aspirin dozasi — Ishemik insult profilaktikasi uchun turli dozalarning samaradorligi deyarli bir xilligini va yuqori dozalarda qon ketish xavfi ortishini hisobga olib, kardiomembolik bo‘lmagan ishemik insultning ikkilamchi profilaktikasi uchun sutkasiga 50 mg dan 100 mg gacha bo‘lgan doza tavsiya etiladi. Amerika yurak assotsiatsiyasi (AHA/ASA) 2021-yilgi ko‘rsatmalari esa sutkalik 50 mg dan 325 mg gacha bo‘lgan dozani tavsiya etadi. Tadqiqotlar shuni ko‘rsatadiki, sutkasiga 75-150 mg aspirin 150-325 mg dozadagi aspirin kabi bir xil samaradorlikka ega. Hattoki 30 mg yoki 50 mg kabi juda past dozalar ham tromboksan A2 ishlab chiqarilishini to‘liq bloklash uchun yetarli hisoblanadi.

Aspiringa rezistentlik — Aspiringa rezistentlik mexanizmlari orasida dori bioavailability (biokiraolishligi) ning pastligi (masalan, dorini ichmaslik, so‘rilishning yomonligi, ichakda eruvchi — enteric-coated qobiqli shakllardan foydalanish), genetik variatsiyalar (COX-1, COX-2 polimorfizmi) va boshqa omillar (yallig‘lanish, stress) ko‘rib chiqiladi. Klinik amaliyotda bemorlarni aspiringa rezistentlikka rutin tekshirish tavsiya etilmaydi, chunki bu holat doriga qat’iy rioya qiluvchi (compliant) bemorlarda kam uchraydi.

Nojo‘ya ta’sirlari — Aspirinning asosiy nojo‘ya ta’siri oshqozon-ichak toksikligi (yaralar, eroziyalar) va tizimli qon ketishlar xavfining ortishidir. Shuningdek, buyrak yetishmovchiligi, angioedema, bronxospazm, eshakemi, eshitish qobiliyatining pasayishi, tinnitus va gepatotoksiklik kuzatilishi mumkin.

Klopidogrel (Clopidogrel) Klopidogrel — trombotsitlarning adenozin difosfat (ADP) ga bog‘liq agregatsiyasini tormozlovchi tienopiridin hosilasidir. U ishemik insultning ikkilamchi profilaktikasida birinchi qator dori vositasi hisoblanadi.

Samaradorligi — CAPRIE tadqiqotida yaqinda insult, miokard infarkti yoki periferik arteriya kasalligini o‘tkazgan 19 185 bemor ishtirok etgan. Unda klopidogrel (75 mg) aspiringa (325 mg) nisbatan insult, miokard infarkti va vaskulyar o‘limning birlashgan ko‘rsatkichini 8,7 foizga ko‘proq kamaytirgan. Eng katta foyda periferik arteriya kasalligi bor bemorlarda kuzatilgan.

Dozasi va rezistentlik — Ikkilamchi profilaktika uchun odatiy doza sutkasiga 75 mg ni tashkil etadi. Jigarning metabolik fermentlaridagi polimorfizmlar (masalan, CYP2C19) klopidogrelning samaradorligiga ta’sir qilishi mumkin bo‘lsa-da, hozirgi kunda yurak-qon tomir kasalliklari, ayniqsa insult va TIA o‘tkazgan bemorlarni genetik testdan o‘tkazish bo‘yicha rutin tavsiyalar mavjud emas.

Nojo‘ya ta’sirlari — Klopidogrelning nojo‘ya ta’sirlari aspirin bilan solishtirganda nisbatan kamroq. Unda toshma va diareya biroz ko‘proq, biroq oshqozon buzilishi va oshqozon-ichakdan qon ketishi kamroq kuzatiladi.

Aspirin va dipiridamol (Aspirin plus dipyridamole) Dipiridamol adenozin deaminaza va fosfodiesteraza faolligini ingibitsiya qilish orqali trombotsitlar funksiyasini buzadi, bu esa adenozin va siklik AMF to‘planishiga olib keladi.

Samaradorligi — Aspirin va davomli ajraluvchi (extended-release) dipiridamol kombinatsiyasi aspirinning o‘ziga qaraganda samaraliroq va klopidogrel bilan deyarli bir xil samaradorlikka ega. ESPS-2 va ESPRIT tadqiqotlari ushbu kombinatsiyaning insult xavfini aspirin monoterapiyasiga nisbatan sezilarli darajada kamaytirishini ko‘rsatgan (mutloq xavf 3 foizga kamaygan). PRoFESS tadqiqoti esa ushbu kombinatsiya va klopidogrel o‘rtasida insult qaytalanishi bo‘yicha statistik farq yo‘qligini tasdiqlagan (mos ravishda 9,0 va 8,8 foiz).

Dozasi va nojo‘ya ta’sirlari — Aspirin (25 mg) va davomli ajraluvchi dipiridamol (200 mg) kombinatsiyasi kuniga ikki marta qabul qilinadi. Eng ko‘p uchraydigan nojo‘ya ta’siri — bosh og‘rig‘i bo‘lib, u ko‘p hollarda davolashni to‘xtatishga sabab bo‘ladi. Shuningdek, qorin og‘rig‘i, ko‘ngil aynishi va diareya kuzatilishi mumkin. Dipiridamolning miokard ishemiyasi xavfini oshirishi haqidagi xavotirlar yirik klinik tadqiqotlar natijasida o‘z tasdig‘ini topmagan.

Silostazol (Cilostazol) Silostazol — fosfodiesteraza 3 ingibitori bo‘lib, siklik AMF miqdorini oshiradi, bu esa trombotsitlar agregatsiyasini qaytar tormozlanishiga va arterial vazodilatatsiyaga olib keladi.

Samaradorligi — Yaponiya va Xitoyda o‘tkazilgan tadqiqotlar (CSPS, CSPS II, CASISP) silostazolning insultning oldini olishda platseboga qaraganda foydali va aspirin bilan solishtirganda samaradorlik bo‘yicha kam emasligini (non-inferior) ko‘rsatdi. Muhimi, silostazol guruhida kalla ichi qon quyilishi va boshqa jiddiy qon ketishlar xavfi aspirin guruhiga nisbatan sezilarli darajada past bo‘lgan (0,8 va 1,8 foiz). Ushbu ma’lumotlar silostazolni Sharqiy Osiyo populyatsiyasi uchun xavfsiz va samarali variant sifatida qo‘llashni qo‘llab-quvvatlaydi.

Dozasi va nojo‘ya ta’sirlari — Odatda kuniga ikki marta 100 mg dozada tayinlanadi. Nojo‘ya ta’sirlari sifatida bosh og‘rig‘i, diareya, yurak urishi (palpitation), bosh aylanishi va taxikardiya ko‘p uchraydi. Dorini ko‘tara olmaslik sababli davolashni to‘xtatish ko‘rsatkichi aspirin guruhidagiga qaraganda yuqoriroq (20 va 12 foiz).

BOSHQA ANTIAGREGANTLAR

Tiklopidin (Ticlopidine) Tiklopidin — kimyoviy tuzilishi va ta’sir mexanizmi bo‘yicha klopidogrelga o‘xshash bo‘lgan tienopiridin hosilasidir. Randomizatsiyalangan tadqiqotlarda uning samaradorligi isbotlangan bo‘lsa-da, og‘ir neytropeniya rivojlanish xavfi va nisbatan yuqori narxi tufayli u insult profilaktikasida birinchi qator dori vositasi hisoblanmaydi.

• Samaradorligi:
• CATS tadqiqoti: Ishemik insultdan keyin bir hafta va to‘rt oy oralig‘ida bo‘lgan 1000 dan ortiq bemor ishtirok etgan. 24 oylik kuzatuv natijasida insult, miokard infarkti va vaskulyar o‘limning birlashgan ko‘rsatkichi ticlopidine guruhida platseboga nisbatan pastroq bo‘lgan (mos ravishda 10,8 va 15,3 foiz, nisbiy xavfning kamayishi [RRR] 30 foiz).
• TASS tadqiqoti: Yaqinda TIA yoki yengil insult o‘tkazgan 3069 bemorda tiklopidin (500 mg/sutka) aspirin (1300 mg/sutka) bilan solishtirilgan. Uch yillik kuzatuvda tiklopidin birlamchi yakuniy nuqta (o‘limga olib kelmaydigan insult yoki o‘lim) xavfini aspiringa nisbatan ko‘proq kamaytirgan (17 va 19 foiz). Shuningdek, fatal va nofatal insultlar soni ham tiklopidin guruhida kamroq bo‘lgan (10 va 13 foiz, RRR 21 foiz).
• AAASPS tadqiqoti: Kardiomembolik bo‘lmagan ishemik insult o‘tkazgan 1809 nafar qora tanli bemorlarda tiklopidin (500 mg/sutka) va aspirin (650 mg/sutka) solishtirilganda, ikki yillik kuzatuv davomida vaskulyar hodisalar bo‘yicha sezilarli farq aniqlanmagan.
• Dozasi: Tiklopidinning dozasi sutkasiga ikki marta 250 mg ni tashkil etadi.
• Nojo‘ya ta’sirlari: Eng og‘ir asorati — og‘ir neytropeniya (absolute neutrophil count <500/µL) bo‘lib, u bemorlarning taxminan 1 foizida uchraydi. Shu sababli, davolashni boshlashdan oldin va dastlabki uch oy davomida har hafta qonning umumiy tahlilini (leykositar formula bilan) o‘tkazish shart. Boshqa keng tarqalgan nojo‘ya ta’sirlariga teri toshmasi va diareya kiradi.

Trifluzal (Triflusal) Trifluzal — strukturaviy jihatdan aspiringa yaqin bo‘lgan antiagregantdir. U ayrim Yevropa va Lotin Amerikasi mamlakatlarida litsenziyalangan, biroq AQShda hali ham tadqiqot bosqichidagi dori vositasi hisoblanadi. 2113 bemor ishtirok etgan randomizatsiyalangan tadqiqotda trifluzalning (600 mg/sutka) vaskulyar hodisalarning oldini olishdagi samaradorligi aspirin (325 mg/sutka) bilan bir xil bo‘lgan, biroq gemorragik asoratlar xavfi trifluzalda sezilarli darajada past bo‘lgan. Shuni ta’kidlash kerakki, trifluzalning gemorragik asoratlar bo‘yicha ustunligi uning past dozali aspirin (masalan, 75-100 mg) bilan solishtirilganda ham saqlanib qolishi hali aniq emas.

Ikkita antitrombotsitar kombinatsion terapiya (DAPT)

O‘tkir ishemik insult sindromlarida aspirin va klopidogrel bilan qisqa muddatli ikkita antitrombotsitar terapiyani (DAPT) qo‘llash faqat aspirinning o‘ziga qaraganda samaraliroqdir. Biroq, randomizatsiyalangan tadqiqotlar shuni ko‘rsatadiki, uzoq muddatli DAPT insult xavfini kamaytirishda qo‘shimcha foyda bermaydi, aksincha, qon ketish xavfi ortishi sababli zararli hisoblanadi.

Aspirin va klopidogrel kombinatsiyasi Aksariyat ishemik insultli bemorlar uchun aspirin va klopidogrel bilan uzoq muddatli DAPTni qo‘llash insult profilaktikasida monoterapiyadan ustun emas, biroq qon ketish asoratlari xavfini sezilarli darajada oshiradi.

● MATCH tadqiqoti: Qo‘shimcha vaskulyar xavf omillari (miokard infarkti, diabet, stenokardiya) bo‘lgan 7599 nafar insult yoki TIA o‘tkazgan bemorlar ishtirok etgan. 18 oylik kuzatuvda klopidogrel monoterapiyasiga aspirin qo‘shilishi asosiy vaskulyar hodisalar xavfini kamaytirmadi, lekin hayotga xavf soluvchi qon ketishlar (asosan kalla ichi va oshqozon-ichak) sonini oshirdi. Statistikaga ko‘ra, har 1000 nafar bemorda 10 ta ishemik hodisaning oldini olish evaziga 13 ta hayotga xavf soluvchi qon ketish holatlari yuzaga kelgan. ● CHARISMA tadqiqoti: Koronar, serebrovaskulyar yoki periferik arterial kasalligi bor 15 603 bemorda aspirin monoterapiyasi aspirin va klopidogrel kombinatsiyasi bilan solishtirilgan. 28 oylik kuzatuvda DAPT vaskulyar o‘lim, insult yoki miokard infarkti xavfini kamaytirmadi, ammo o‘rta va og‘ir darajadagi qon ketishlar chastotasini oshirdi. ● SPS3 tadqiqoti: MRT orqali tasdiqlangan subkortikal (lakunar) insultli 3000 dan ortiq bemorlar o‘rganilgan. DAPT guruhi aspirin guruhiga qaraganda yuqori o‘lim ko‘rsatkichi va tizimli qon ketishlar xavfi sababli tadqiqot muddatidan oldin to‘xtatilgan. Yakuniy tahlilda DAPT insult xavfini kamaytirmasligi, biroq jiddiy qon ketish (2,1% ga nisbatan 1,1%) va barcha sabablarga ko‘ra o‘lim (2,1% ga nisbatan 1,4%) xavfini sezilarli darajada oshirishi aniqlandi.

Silostazolning aspirin yoki klopidogrel bilan kombinatsiyasi Yaponiyada o‘tkazilgan CSPS.com tadqiqotida yirik kalla ichi yoki kalla tashqarisi arteriyalari stenozi (≥50%) bo‘lgan yoki kamida ikkita vaskulyar xavf omili mavjud bemorlarda silostazolning aspirin yoki klopidogrel bilan kombinatsiyasi o‘rganildi. DAPT guruhida qaytalanuvchi ishemik insult darajasi monoterapiyaga qaraganda pastroq (3% ga nisbatan 7%) bo‘lgan, jiddiy qon ketishlar chastotasi esa guruhlar o‘rtasida o‘xshash edi. Biroq, tadqiqot bemorlar sonining kamligi va ochiq (unblinded) usulda o‘tkazilgani kabi cheklovlarga ega.

Antitrombotsitar va antikoagulyant terapiya kombinatsiyasi Lakunar bo‘lmagan, kardiomembolik bo‘lmagan ishemik insult va tizimli ateroskleroz belgilari bo‘lgan bemorlar uchun aspirin bilan birga past dozali rivaroksaban (kuniga ikki marta 2,5 mg) kombinatsiyasi munosib davolash variantidir.

Bu yondashuv asosan COMPASS tadqiqoti natijalariga tayanadi. Unda barqaror koronar yoki periferik arteriya kasalligi bor 27 000 dan ortiq bemorlar o‘rganilgan. Natijalar shuni ko‘rsatdiki, aspirin (sutkasiga 100 mg) va rivaroksaban (kuniga ikki marta 2,5 mg) kombinatsiyasi faqat aspirinning o‘ziga qaraganda vaskulyar o‘lim, insult va miokard infarkti xavfini 24% ga, ishemik insult xavfini esa 49% ga kamaytirgan. Avval insult o‘tkazgan bemorlar guruhida ushbu kombinatsiyaning foydasi yanada yuqori bo‘lgan. Kombinatsiyalangan terapiyada jiddiy qon ketishlar (asosan oshqozon-ichak tizimidan) ko‘proq kuzatilgan bo‘lsa-da, fatal yoki kalla ichi qon quyilishlari chastotasida farq aniqlanmadi.

Shunga o‘xshash natijalar COMMANDER-HF tadqiqotida ham qayd etilgan: surunkali yurak yetishmovchiligi va koronar patologiyasi bor bemorlarda rivaroksabanning past dozasi (2,5 mg x 2 marta) insult xavfini kamaytirgan (2% ga nisbatan 3%), biroq jiddiy qon ketish xavfini oshirgan.

Intrakranial ateroskleroz sababli insult o‘tkazgan bemorlarda o‘tkazilgan pilot tadqiqotda aspirin va rivaroksaban kombinatsiyasi ishemik hodisalarni kamaytirish bo‘yicha ijobiy tendensiyani ko‘rsatgan bo‘lsa-da, natijalar statistik ahamiyatga ega bo‘lmadi.

Xulosa va tavsiyalar (Summary and Recommendations)

• O‘tkir davrdagi antitrombotsitar terapiya – Ishemik insult va TIAning o‘tkir davrida (dastlabki kunlarda) antitrombotsitar terapiyani qo‘llash, jumladan, ikkita antitrombotsitar terapiyaning (DAPT) qisqa muddatli kursi alohida klinik protokollarda ko‘rib chiqiladi.
• Uzoq muddatli antitrombotsitar terapiya variantlari – Kardiomembolik bo‘lmagan qaytalanuvchi ishemik insultning oldini olishda aspirin, klopidogrel va aspirin/davomli ajraluvchi (extended-release) dipiridamol kombinatsiyasi samarali va maqbul variantlar hisoblanadi. Silostazol (cilostazol) Sharqiy Osiyo irqiga mansub bemorlar uchun yoki boshqa dori vositalarini ko‘tara olmaydigan barcha bemorlar uchun munosib muqobil hisoblanadi.
• Asosiy tavsiyalar – Kardiomembolik bo‘lmagan, aterotrombotik, lakunar (kichik tomirlar okklyuziyasi) yoki kriptogen turdagi ishemik insult yoki TIA o‘tkazgan bemorlarda ikkilamchi profilaktika uchun antitrombotsitar dori vositalaridan (aspirin, klopidogrel yoki aspirin-davomli ajraluvchi dipiridamol) biri bilan davolash tavsiya etiladi (Dalillar darajasi 1A). Biz faqat aspirinning o‘ziga qaraganda, klopidogrel (sutkasiga 75 mg) monoterapiyasini yoki aspirin-davomli ajraluvchi dipiridamol (25 mg/200 mg kuniga ikki marta) kombinatsiyasini qo‘llashni taklif etamiz (Dalillar darajasi 2B). Klopidogrel va aspirin/dipiridamol o‘rtasidagi tanlov asosan bemorning preparatni ko‘tara olishi va qarshi ko‘rsatmalarga bog‘liq. Klopidogrel yoki aspirin/dipiridamol kombinatsiyasini sotib olishga imkoniyati bo‘lmagan yoki ularni ko‘tara olmaydigan bemorlar uchun aspirin mos keladi.
• Aspirin dozasi – Aspirinning optimal dozasi bo‘yicha aniq bir to‘xtam mavjud bo‘lmasa-da, biron bir dozaning boshqasidan ko‘ra samaraliroq ekanligi haqida ishonchli dalillar yo‘q. Shu bilan birga, past dozalarda (sutkasiga ≤325 mg) oshqozon-ichak nojo‘ya ta’sirlari va qon ketishlar kamroq kuzatiladi. Ishemik insultning ikkilamchi profilaktikasi uchun aspirinni sutkasiga 50 mg dan 100 mg gacha dozada qo‘llash tavsiya etiladi (Dalillar darajasi 1B).
• Uzoq muddatli DAPTning cheklangan roli – Kardiomembolik bo‘lmagan insult yoki TIA o‘tkazgan aksariyat bemorlar uchun klopidogrel monoterapiyasiga nisbatan yuqori samaradorlik yo‘qligi va qon ketish asoratlari xavfi sezilarli darajada yuqoriligi sababli, aspirin va klopidogrel kombinatsiyasini (DAPT) uzoq muddatli insult profilaktikasi uchun qo‘llamaslik tavsiya etiladi (Dalillar darajasi 1A).
• Istisno holatlar: Ikkita antitrombotsitar terapiyaga hamrohlik qiluvchi ko‘rsatmalari bor bemorlar (masalan, yaqinda miokard infarkti yoki o‘tkir koronar sindrom o‘tkazganlar, karotid yoki koronar stent o‘rnatilgan bemorlar) bundan mustasno.
• Kombinatsiyalangan (antiagregant + antikoagulyant) terapiyaning roli – Kardiomembolik bo‘lmagan va lakunar bo‘lmagan insult o‘tkazgan, periferik, koronar yoki serebrovaskulyar ateroskleroz belgilari yaqqol namoyon bo‘lgan yuqori xavf guruhidagi bemorlar uchun aspirin bilan birga past dozali rivaroksaban (sutkasiga ikki marta 2,5 mg og‘iz orqali) kombinatsiyasi maqbul davolash varianti hisoblanadi.